Этиология и патогенез воронкообразной деформации грудной клетки у детей (литературный обзор)

Резюме: Воронкообразная деформация грудной клетки (ВДГК) является самой частой деформацией грудной стенки. ВДГК проявляется депрессией грудины и реберных хрящей. Несмотря на многовековую историю изучения заболевания, многочисленные работы по этиологии и патогенезу и большое количество теорий на эту тему ни одна из них не является общепринятой. Задачей данной статьи является обобщение и систематизация современных представлений об этиологии и патогенезе воронкообразной деформации грудной клетки у детей.

Ключевые слова: воронкообразная деформация грудной клетки, этиология и патогенез воронкообразной деформации грудной клетки.

Введение

ВДГК – наиболее частая деформация грудной клетки, встречающаяся приблизительно у 1 на 400-1000 детей [17]. Деформация характеризуется депрессией грудины и реберных хрящей [30,35,36]. Кроме косметического дефекта, который зачастую вызывает чувство неполноценности и психосоциальные проблемы, заболевание влечет за собой патологические изменения со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем [24].

Проблема лечения ВДГК является актуальной в мире. Предложено более 80 различных вариантов хирургических вмешательств и их модификаций для коррекции ВДГК [39], однако частота рецидивов составляет от 5 до 10% [15,23]. Возможно, что возникновение рецидивов деформации после операции может быть связано с отсутствием этиопатогенетически обоснованного метода лечения.

Этиология и патогенез ВДГК точно неизвестны. Несмотря на множество гипотез и теорий, до сих пор не существует единого мнения относительно причины возникновения заболевания.

Первая гипотеза патогенеза ВДГК описана в 1596 году Bauhinus [13]. Согласно этой теории грудина втягивается внутрь диафрагмой. Данная теория пересматривалась и дополнялась некоторыми авторами [16,19].

Косвенным доказательством данной гипотезы может быть развитие ВДГК у детей, оперированных по поводу диафрагмальных грыж [26].

В отличие от Bauhinus, Sweet [38] описал, что грудина смещается кзади по направлению к позвоночнику необычно длинными изогнутыми внутрь реберными хрящами.

Высказаны предположения развития заболевания вследствие рахита [27], дыхательной обструкции [20,27], повышенного внутриматочного давления во внутриутробном периоде [37], дисбаланса между тракцией диафрагмы и прочности грудной клетки [15,16], что вызывает депрессию грудины.

Существует гипотеза, что в основе развития ВДГК лежит снижение прочности реберных хрящей вследствие изменения количественного и качественного содержания коллагена [4,6], гликозаминогликанов и воды [11]. Снижение прочности реберного хряща ведет к неспособности удерживать переднюю грудную стенку в процессе дыхания, вследствие чего возникает постепенная прогрессирующая депрессия грудины [25].

Многими учеными высказывается мнение, что причиной формирования воронкообразной деформации грудной клетки является хондродисплазия реберного хряща, приводящая к опережающему росту ребер [5,7,8,9,38].

Теория избыточного роста реберного хряща до сих пор рассматривается многими учеными как наиболее вероятная в развитии ВДГК. Точная причина для избыточного роста реберного хряща остается неизвестной, а результаты исследований противоречивы.

В 2010 году Nakaoka T. et al. [33] опубликована работа демонстрирующая, что реберные хрящи у детей с ВДГК не длиннее, чем у здоровых детей.

Некоторые ученые считают ВДГК одним из фенотипических проявлений дисплазии соединительной ткани (ДСТ) [1,2]. Термин «дисплазия» обозначает анормальный рост/развитие ткани или органа. Диагноз ДСТ ставится на основе тщательного анализа симптомов и результатов клинических исследований. Тем не менее, диагноз ДСТ на практике редко сопровождается какими-либо конкретными гистологическими подтверждениями. Соответственно дисплазия, обнаруженная на клиническом уровне, может соответствовать многочисленным изменениям в структуре ткани [10].

Дисплазия соединительной ткани – генетически детерминированный процесс, в основе которого лежит мутация генов, отвечающих за синтез коллагеновых волокон. Существенную роль аномальной структуры реберного хряща в патогенезе ВДГК доказывает высокая частота возникновения деформации передней грудной стенки у пациентов с аномалиями соединительной ткани, таких как синдром Марфана и сколиоз [28,29,35,37]. Отягощенный семейный анамнез по деформациям грудной клетки у пробандов с ВДГК наблюдается в 37% случаев [35], что также косвенно свидетельствует в пользу генетически детерминированного характера патологического процесса.

В результате мутаций исходная трехспиральная конформация макромолекул коллагена искажается, уменьшается ее стабильность. Фибриллы и волокна формируются с дефектами, и волокнистые структуры не выдерживают должных механических нагрузок. Интересно, что в работе Feng и др. [21], посвященной сравнительному исследованию биомеханических, морфологических и гистохимических характеристик реберного хряща при ВДГК среди всего прочего отмечено снижение его жесткости (модуля Юнга, сжатия и сдвига) и предела прочности при растяжении, компрессии и сдвиге.

Рассмотрим более подробно работы, посвященные биохимическим и морфологическим исследованиям реберного хряща при ВДГК.

Изменения в химическом составе и морфологии при ВДГК

Хрящ реберного комплекса относится к типу гиалиновых хрящей. Основными компонентами внеклеточного матрикса гиалиновых хрящей являются коллаген типа II и гликозаминогликаны. Стержнеобразные макромолекулы коллагена типа II укладываются в фибриллы и стабилизируются межмолекулярными поперечными связями. Причем с возрастом количество связей возрастает [12]. В гиалиновом хряще именно тонкая фибриллярная сеть является основой каркаса матрикса. Гликозаминогликаны (ГАГ) представляют собой полимерные цепочки сульфатированных аминосахаров и карбоксилированных сахаров (уроновых кислот). Степень и стереометрия сульфатирования и карбоксилирования определяет типовой состав ГАГ. Полисахаридные цепи ГАГ прикреплены к стержневому белку, образуя протеогликаны (рис. 1). В гиалиновых хрящах протеогликаны собираются в огромные (массой до 108 Д) агрегаты с гиалуроновой кислотой. Такие агрегаты стабилизируют фибриллярную сеть, механически иммобилизуя фибриллы. Это придает гиалиновому хрящу устойчивость к сдвиговым деформациям (рис. 2). Кроме того, высокая концентрация анионных групп в ГАГ обеспечивает высокое осмотическое давление, что, в свою очередь удерживает воду в хряще при компрессионных нагрузках [31].

Данные по химическому составу реберного хряща и его изменению при ВДГК крайне скудны. Согласно Цветковой и др. [11] доля коллагена в обезвоженных препаратах составляет (56,2±1,6%). Это значение статистически не отличается от содержания коллагена в препаратах хряща при ВДГК как с изолированной (55,7±0,5%), так и с синдромальной формой (55,6±1,1%). Во влажных препаратах доля коллагена при ВДГК оказалась выше, чем в контрольных образцах (на ~45 и 60% при разных формах). Авторы сочли, что такая разница связана с уменьшением возможности матрикса реберного хряща при ВДГК сорбировать воду. Уровень уроновых кислот, однако, остается одинаковым как в контрольных образцах (3,3±0,5%), так и при ВДГК с изолированной (3,5±0,7%) и с синдромальной (3,6±0,1%) формой. Авторами было высказано предположение, что меняется типовой состав ГАГ [11].

Данные Feng с соавторами показали, что срезы реберных хрящей из группы контроля и ВДГК не показывают разницы при гистохимической окраске на ГАГ сафранином О и PAS [21]. Это, однако, не исключает возможность изменения типового состава ГАГ. Действительно в опубликованной в 2011 году работе David с соавторами [18], эта гипотеза нашла косвенное подтверждение. Авторы сравнивали срезы, окрашенные совместно сафранином О и альциановым синим и заметили, что препараты больных с ВДГК в значительно большей степени связываются с альцианом, чем препараты контрольной группы, которые показали сафранинофилию. Поскольку сдвиг от альцианофилии к сафранинофилии свидетельствует об увеличении степени сульфатирования ГАГ, то авторы пришли к заключению об уменьшении степени сульфатирования ГАГ при ВДГК. По их мнению, это может быть причиной уменьшения сорбционной способности воды и ухудшения механических характеристик реберного хряща.

Что касается типового состава коллагена, то результаты иммуногистохимического анализа подтверждают, что коллаген типа II вносит основной вклад в коллагеновый пул хрящевой ткани, как в контрольных образцах, так и при ВДГК [21]. В обеих группах отмечается заметное количество коллагена типа V [4]. Однако, при ВДГК наблюдаются следующие отличия от контроля:

  • распределение коллагена типа II в глубокой (вдали от надхрящницы) зоне неоднородно. Существуют области как с повышенной концентрацией белка (увеличение иммуноокрашивания), так и с пониженной (ослабление окраски), вплоть до его полного исчезновения (обесцвечивание) [21];
  • наличие проколлагенов типа III и IV [4];
  • увеличение концентрации коллагена типа V и фибронектина [4].

Помимо этого, достоверно установлено, что в реберном хряще пациентов с ВДГК существенно уменьшается доля так называемого «растворимого» коллагена. Это коллаген, экстрагируемый из ткани в раствор солей, уксусной кислоты и протеолитического фермента (пепсина). Этот факт дает основание предполагать увеличение количества меж- и внутримолекулярных поперечных связей (преждевременное старение). Действительно, в работе Борисовой и др. [14] установлено, что доля гидроксилизилпиридинолиновых связей, характерных для коллагена типа II, как правило, возрастает при ВДГК. Кроме того, выявлено наличие лизилпиридинолиновых связей, характерных для коллагена типа I, но не типа II. Этот результат указывает на серьезное нарушение посттрансляционной модификации коллагеновой сетки при ВДГК. В пользу этого предположения свидетельствуют данные о снижении экскреции с мочой оксипролинсодержащих пептидов и свободного оксипролина, являющихся продуктами деградации коллагена.

В связи с этим следует отметить результаты элементного анализа образцов реберного хряща. Оказалось, что в образцах реберного хряща при ВДГК содержание магния и кальция повышено, а цинка снижено по сравнению с контролем [37]. Известно, ион Zn2+ входит в активный центр матричных металлопротеиназ (ММП) – единственных ферментов, способных расщеплять трехспиральные стержнеобразные макромолекулы коллагена. Очевидно, что если активность ММП в ткани понижена, то и ремоделирование коллагеновой сетки нарушается, и имеет место развитие дисбаланса соединительной ткани.

Изменения структуры клеток и межклеточного матрикса при ВДГК

Другой пласт работ посвящен исследованиям строения хондроцитов и межклеточного вещества при ВДГК и в норме.

Некоторые исследователи считают, что в основе формирования ВДГК лежит гиперплазия реберного хряща [22,34], другие – не обнаруживают никаких значительных различий хондроцитов у больных ВДГК и в контрольных группах [3,18,21,25].

По данным Mullard [32] ухудшение биомеханических свойств реберного хряща является вторичным вследствие нарушенного хондо- и остеогенеза.

По данным Rupprecht [34] реберные хрящи у пациентов с ВДГК содержат сосуды во всех срезах. Количество сосудов одинаково на единицу площади в деформированных и неизмененных частях реберных хрящей. Количество хондроцитов внутри одного хондрона резко увеличивается с возрастом по сравнению с контролем.

Feng [21] в своей работе не находит подтверждения вышеописанным изменениям. По его данным хондроциты и их ядра интактны. Также не удалось выявить признаков гипоплазии и гиперплазии реберного хряща посредством электронной и трансмиссионной электронной микроскопии. Количество сосудов в реберных хрящах людей с ВДГК, описанное Rupprecht [34], не различается у больных и здоровых людей. Утверждение, что количество хондроцитов внутри одного хондрона резко увеличивается с возрастом, также не подтвердилось, – по данным Feng [21], количество клеток остается неизменным.

Бардахчьян и др. [3] высказывают мнение, что морфологическим субстратом деформации грудной клетки являются изменения реберной хрящевой ткани, связанные с ультраструктурными нарушениями хондроцитов, межклеточного вещества и волокнистой основы. При ВДГК, наиболее характерные изменения в хондроцитах сводятся к развитию в них дистрофических процессов – жировой и углеводной дистрофии, появлению атипичных асбестоидных фибрилл в перицеллюлярной зоне. Органелл практически не остается, а те, которые еще удается идентифицировать, функционально несостоятельны.

По данным Курицына В.М.[4] общими морфологическими признаками, характерными для нормального строения реберного хряща и при ВДГК, являются безклеточные участки, картовидные области, десквамированные хондриновые волокна и «мозговые» полости. Однако при ВДГК они развиваются на 6-7 лет раньше и выявляются почти в 3 раза чаще, чем у детей с правильно сформированной грудной клеткой.

Заключение

Таким образом, несмотря на большое количество исследований структуры и свойств реберного хряща в норме и при ВДГК, огромное количество публикаций на эту тему, этиология и патогенез возникновения воронкообразной деформации грудной клетки остаются неизвестными до сих пор. Стоит также отметить, что подавляющее число исследований реберного хряща проводились несколько десятилетий назад. Возможно, что исследования реберного хряща в норме и при патологии на современном оборудовании позволят получить более точные данные относительно структуры, состава и свойств реберного хряща в зависимости от пола, возраста и степени заболевания, и наконец, определить истинную причину формирования деформаций грудной клетки.